I protagonisti della serie televisiva sono Mindy McConnell (Pam Dawber), graziosa ragazza della provincia statunitense che lavora in un negozio di strumenti musicali (dei genitori), e Mork (Robin Williams), un alieno umanoide arrivato sulla Terra dal pianeta Ork su un'astronave a forma di uovo. La natura di Mork, singolare e imprevedibile, convince Mindy che non gli sarebbe possibile sopravvivere da solo nel nostro mondo; quindi decide di ospitarlo nella propria soffitta, per introdurlo agli usi e costumi umani. Chiaramente le situazioni sono esilaranti, e allo stesso tempo ironici, il candore di Mork e la pazienza di Mindy mettono in una prospettiva nuova e inusitata i comportamenti e le idiosincrasie umane. Significativi sono i rapporti con le altre figure occasionali della serie, fra cui anziani brontoloni, immigrati clandestini, uno stregone pazzoide dal nome di Exidor e vari altri. Lo stesso Mork, alla fine di ogni episodio, invoca un contatto telepatico con il leader della propria gente, Orson con cui discute usi e consuetudini umane, vissute nell'episodio stesso.
Mork aveva precedentemente fatto un'altra apparizione nel 22º episodio della quinta stagione di Happy Days, dal titolo Fantascienza anche per Fonzie (28 febbraio 1978), quindi "Mork & Mindy" è uno spin-off di Happy Days anche se in Italia quell'episodio è andato in onda quando la serie "Mork & Mindy" era già un successo.
